Identificador de efectos on-target y off-target
Esta herramienta te ayuda a identificar si un efecto secundario que experimenta un medicamento es on-target o off-target. Selecciona el medicamento y el efecto secundario para obtener una explicación clara.
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¿Alguna vez te has preguntado por qué un medicamento que funciona bien para tu enfermedad también te causa diarrea, erupciones o fatiga? No es un error de fabricación. No es mala suerte. Es ciencia. Y detrás de cada efecto secundario hay una explicación clara: efectos on-target o efectos off-target.
¿Qué son los efectos on-target?
Los efectos on-target son los que ocurren exactamente donde el fármaco está diseñado para actuar. Es decir, en su objetivo molecular principal. Pero aquí está el detalle: ese objetivo no siempre está solo en los tejidos enfermos. A menudo, también está presente en tejidos sanos. Cuando el fármaco lo activa o lo bloquea allí, ocurre un efecto secundario.
Por ejemplo, los inhibidores de EGFR usados en cáncer de pulmón bloquean una proteína que ayuda a las células cancerosas a crecer. Pero esa misma proteína está en la piel. Cuando se bloquea allí, aparece una erupción severa. El 68% de los pacientes con cáncer que toman estos medicamentos la desarrollan. No es un efecto secundario accidental. Es el mismo mecanismo, solo en el lugar equivocado.
Lo mismo pasa con la metformina, un medicamento para la diabetes. Su objetivo es reducir la producción de glucosa en el hígado. Pero también actúa en el intestino, aumentando la actividad de las bacterias y provocando diarrea. Muchos pacientes piensan que es un efecto secundario. En realidad, es el efecto principal… pero en el intestino, no en el hígado. Es un efecto on-target, pero en un órgano no deseado.
Los efectos on-target son predecibles. Si sabes qué proteína bloquea el fármaco, puedes anticipar qué órganos podrían verse afectados. Por eso, los médicos los consideran “esperados y manejables”. El 82% de los médicos encuestados en 2021 los clasificaron así. No son imprevistos. Son parte del diseño.
¿Qué son los efectos off-target?
Los efectos off-target son los que no deberían ocurrir. Son los que surgen porque el fármaco se une a otros blancos moleculares, distintos al que fue diseñado para atacar. Es como si un llavero intentara abrir una puerta, pero terminara abriendo otra por error.
La mayoría de los fármacos pequeños -esos que se toman en pastillas- tienen una tendencia natural a unirse a múltiples proteínas. Un estudio de 2017 mostró que los inhibidores de quinasas, una clase muy común de fármacos, interactúan con entre 25 y 30 proteínas distintas a concentraciones terapéuticas. Muchas de esas proteínas no tienen nada que ver con la enfermedad que se trata.
Un ejemplo claro es la estatina, usada para bajar el colesterol. Su objetivo es bloquear la HMG-CoA reductasa, una enzima del hígado. Pero en algunas personas, también afecta a las células musculares, causando dolor, debilidad y, en casos raros, una destrucción masiva del músculo llamada rabdomiólisis. Eso no es por exceso de dosis. Es por un error de unión. Es un efecto off-target.
Los anticuerpos monoclonales, como el trastuzumab (Herceptin), suelen tener menos efectos off-target porque son más específicos. Pero los fármacos pequeños? Son más “promiscuos”. Un análisis de la FDA encontró que los fármacos pequeños tienen, en promedio, 6.3 interacciones off-target. Los biológicos, como los anticuerpos, solo 1.2.
Lo peor de los efectos off-target es que son impredecibles. No puedes saber si un paciente los tendrá hasta que lo tome. Por eso, el 58% de los oncólogos reportan que estos efectos suelen obligarlos a cambiar o suspender el tratamiento. Son los que más preocupan en la clínica.
¿Por qué algunos fármacos tienen más efectos off-target que otros?
No todos los medicamentos son iguales. Su estructura química decide cuántas puertas puede abrir por error.
Los inhibidores de quinasas -usados en cáncer, artritis y enfermedades autoinmunes- son los peores en esto. Representan el 42% de todos los casos reportados de toxicidad off-target en la FDA entre 2015 y 2020. Por qué? Porque las quinasas son proteínas muy parecidas entre sí. Una molécula que encaja en una, puede encajar en otras 20. El imatinib (Gleevec), por ejemplo, bloquea BCR-ABL (su objetivo) y también c-KIT, lo que ayuda a tratar tumores del estómago, pero también causa hinchazón y retención de líquidos.
En cambio, los fármacos que se diseñan con una forma muy específica -como los anticuerpos monoclonales- tienen menos errores. Pero eso no los hace perfectos. El trastuzumab, por ejemplo, puede causar daño cardíaco. ¿Por qué? Porque HER2, su objetivo, también está presente en el músculo cardíaco. Eso es un efecto on-target, pero en un órgano sensible.
Algunos fármacos que se creían off-target en realidad tienen efectos terapéuticos ocultos. El talidomida fue retirada por causar malformaciones congénitas -un efecto off-target terrible-, pero luego se descubrió que también modula el sistema inmune. Hoy se usa para tratar el mieloma múltiple. El sildenafil (Viagra) fue creado para el dolor torácico, pero su efecto off-target en los vasos del pene lo convirtió en un medicamento revolucionario para la disfunción eréctil.
¿Cómo los científicos identifican estos efectos antes de que lleguen a los pacientes?
No es fácil. Pero hoy se usan herramientas poderosas.
Una de las más usadas es el análisis transcriptómico. En un estudio de 2019, los científicos usaron técnicas como CAGE y GSEA para ver cómo cambia la actividad de los genes en células tratadas con estatinas. Descubrieron que, aunque cada estatina afectaba a genes diferentes, todos afectaban al mismo camino biológico: la producción de colesterol. Eso fue el efecto on-target. Pero también vieron que activaban vías de inflamación en algunas células. Eso fue off-target.
Otra técnica es la quimioproteómica. Se pone el fármaco en un laboratorio con miles de proteínas humanas y se ve con cuáles se une. Así se encuentran los blancos ocultos. La empresa Genentech tiene una tecnología llamada KinomeScan que escanea más de 400 quinasas a la vez. Novartis hace lo mismo con su consorcio de genómica estructural.
La Agencia Europea de Medicamentos ahora exige que cada nuevo fármaco sea evaluado con al menos dos métodos distintos para detectar efectos off-target. Eso no es un detalle. Es un requisito legal.
Las grandes farmacéuticas invierten hasta 1.2 millones de dólares por candidato a fármaco solo para esto. Las startups, que no tienen tanto dinero, usan servicios externos. Pero lo hacen. Porque sin esto, el fármaco puede fracasar en fase II. Y el 40% de los fracasos en esa fase se deben a toxicidad inesperada. De esos, el 65% son por efectos off-target.
¿Qué significa esto para los pacientes?
Para ti, como paciente, esto significa dos cosas.
Primero: no te sientas mal si tienes efectos secundarios. Si eres diabético y tienes diarrea con metformina, no es que tu cuerpo “no responda bien”. Es que el fármaco está haciendo su trabajo… en el intestino. Si tienes erupción con un inhibidor de EGFR, no es una alergia. Es un efecto directo del medicamento en tu piel. Tus médicos lo saben. Y tienen tratamientos para eso.
Segundo: si tienes un efecto extraño, como dolor muscular sin explicación, no lo ignores. Puede ser un efecto off-target. Habla con tu médico. A veces, cambiar de medicamento o ajustar la dosis es suficiente. En casos graves, como la rabdomiólisis por estatinas, detener el fármaco puede salvar la vida.
Y si tu medicamento fue aprobado recientemente, es probable que haya sido evaluado con más rigor que uno de hace 10 años. Las empresas ahora buscan fármacos con perfiles más limpios. Los que tienen menos efectos off-target generan 34% más ingresos en su vida útil. Por eso, la industria está cambiando.
El futuro: más precisión, menos efectos secundarios
La próxima generación de medicamentos no se diseñará solo para un blanco. Se diseñará para un equilibrio.
La tendencia actual es el “screening fenotípico”. En vez de empezar con una proteína y buscar un fármaco que la bloquee, los científicos prueban miles de moléculas en células humanas vivas y ven cuál las hace mejorar sin causar daño. Es como probar llaves en una puerta hasta encontrar la que abre sin romper nada. El 60% de los medicamentos aprobados entre 1999 y 2013 vinieron de este enfoque.
La plataforma Open Targets, usada por el 87% de las grandes farmacéuticas, combina datos genéticos, químicos y celulares para predecir qué fármacos podrían tener efectos off-target. En enero de 2023, lanzaron la versión 6.0, que usa inteligencia artificial para predecir esos efectos con un 87% de precisión.
Y la FDA ya está ajustando sus reglas. En marzo de 2023, publicó guías para medicamentos que actúan en varios órganos a la vez -como los tratamientos para cáncer- y exige que se evalúen sus efectos on-target en cada tejido. Porque lo que es seguro en el pulmón, puede ser peligroso en el corazón.
El objetivo no es eliminar todos los efectos secundarios. Eso es imposible. El objetivo es saber cuáles son, por qué ocurren, y cómo manejarlos. Y eso, hoy, ya es posible.
¿Pueden los efectos off-target ser beneficiosos?
Sí, y de hecho, algunos de los medicamentos más importantes surgieron así. El sildenafil fue creado para tratar la angina, pero su efecto off-target en los vasos del pene lo convirtió en un tratamiento para la disfunción eréctil. El talidomida, retirado por causar malformaciones, fue redescubierto como tratamiento para el mieloma múltiple gracias a sus propiedades inmunomoduladoras. A veces, lo que parece un error es una oportunidad.
¿Por qué algunos pacientes tienen efectos secundarios y otros no?
Por diferencias genéticas, edad, otros medicamentos que toman, o incluso su microbioma intestinal. Una persona puede tener una variante genética que hace que su hígado procese mal un fármaco, aumentando su concentración en sangre y causando un efecto off-target. Otra puede tener bacterias en el intestino que activan el medicamento de forma inesperada. No es casualidad. Es biología individual.
¿Los medicamentos naturales o de venta libre también tienen efectos off-target?
Sí. La hierba de San Juan, por ejemplo, se usa para la depresión, pero también bloquea enzimas del hígado que metabolizan otros medicamentos. Eso puede hacer que pastillas como anticonceptivos o anticoagulantes dejen de funcionar. El paracetamol, en dosis altas, daña el hígado no por su efecto principal, sino por un metabolito tóxico que se forma en exceso. No todo lo que es “natural” es seguro.
¿Cómo sé si un efecto secundario es on-target o off-target?
No siempre lo sabes tú, pero tu médico sí puede ayudarte. Si el efecto es común y está en la ficha técnica -como diarrea con metformina o erupción con inhibidores de EGFR-, es probable que sea on-target. Si es raro, como dolor muscular inesperado con estatinas o cambios en el ritmo cardíaco con un antibiótico, es probable que sea off-target. En ambos casos, habla con tu médico. No lo ignores.
¿Los fármacos nuevos son más seguros que los antiguos?
En general, sí. Los medicamentos modernos se diseñan con más cuidado. Se prueban en más tipos de células, se analizan con tecnologías de última generación, y se exigen más pruebas de seguridad. Un fármaco aprobado en 2025 tiene mucho menos probabilidades de tener efectos off-target inesperados que uno aprobado en 1995. Pero eso no significa que sean perfectos. La biología humana sigue siendo compleja.
