La depresión resistente al tratamiento (DRT) no es simplemente una depresión que no mejora. Es una condición que persiste a pesar de haber probado al menos dos medicamentos antidepresivos de primera línea, en dosis adecuadas y durante suficiente tiempo. Según el estudio STAR*D, que siguió a más de 2.800 pacientes entre 2001 y 2006, cerca del 30-40% de quienes sufren depresión mayor terminan en esta situación. Y lo que es más preocupante: solo el 28,4% logran remisión con las estrategias convencionales, según el registro europeo EU-NEURD. Esto no es un fallo personal. Es un problema médico complejo, con implicaciones económicas y humanas enormes. En Estados Unidos, la DRT cuesta $210.500 millones al año. En Europa, representa el 13,9% del gasto total en depresión, unos €113.400 millones. Si alguien te dice que "solo tienes que intentarlo otra vez", no entiende lo que significa vivir con esto.
¿Qué significa realmente "tratamiento adecuado"?
Antes de hablar de ampliación o terapias avanzadas, hay que aclarar algo clave: muchos casos de DRT son en realidad casos de tratamiento inadecuado. No basta con tomar un antidepresivo. Debe ser en dosis suficientes (por ejemplo, 150 mg de sertralina o 200 mg de escitalopram), durante al menos 6-8 semanas, sin interrupciones. Muchos pacientes dejan de tomarlo por efectos secundarios, o porque no ven cambio en dos semanas. Pero la depresión no se cura en días. Si no se cumple este umbral, no es DRT. Es un intento fallido. El primer paso real es confirmar que el tratamiento previo fue verdaderamente adecuado. Si no lo fue, empezar de nuevo con un enfoque correcto puede cambiarlo todo.
Ampliación farmacológica: lo que funciona, lo que no
La ampliación significa añadir un medicamento a tu antidepresivo actual, en lugar de cambiarlo. Es una estrategia común porque evita el riesgo de recaída al dejar un fármaco que ya funcionaba parcialmente. Entre los aprobados por la FDA, tres son los más usados: aripiprazol, brexpiprazol y quetiapina de liberación extendida. Estos son antipsicóticos atípicos, pero usados en dosis bajas, no para psicosis, sino para potenciar el efecto antidepresivo.
El aripiprazol, por ejemplo, logra una tasa de remisión del 24,8% en 12 semanas cuando se añade a un antidepresivo, según el ensayo VAST-D. No es milagroso, pero es significativo frente al 15,5% con solo cambiar de medicamento. La quetiapina ER a 300 mg/día puede lograr hasta un 48% de respuesta, pero trae consigo somnolencia, aumento de peso y riesgo de síndrome metabólico. El brexpiprazol tiene efectos similares, pero con menos sedación. La combinación olanzapina-fluoxetina (Symbyax) también es aprobada, pero el aumento de peso es notable: hasta un 5-7% del peso corporal en meses.
No todos los antipsicóticos son iguales. Ziprasidona y cariprazina tienen tasas altas de abandono por efectos secundarios como inquietud (akatisia) o movimientos involuntarios. El litio, usado desde los años 70, sigue siendo una opción válida. Requiere monitoreo de sangre (niveles entre 0,3 y 0,6 mEq/L), pero tiene una buena relación beneficio-riesgo. La respuesta se ve en estudios con una tasa de mejora 2,15 veces mayor que placebo. Y no es solo química: la terapia cognitivo-conductual añadida tiene un efecto tan fuerte como muchos medicamentos (ES 1,58), y sin efectos secundarios físicos.
La ketamina y el futuro de la respuesta rápida
En marzo de 2019, la FDA aprobó una nueva herramienta: esketamina nasal (Spravato). No es un antidepresivo tradicional. Es una versión de la ketamina, un anestésico que, en dosis bajas, puede cambiar el estado de ánimo en horas. En el ensayo TRANSFORM-2, el 70,3% de los pacientes con DRT tuvieron una respuesta clara en cuatro semanas, frente al 47,5% del placebo. La diferencia es dramática. Pero hay un gran "pero": debe administrarse en clínicas certificadas. Porque causa disociación: sensación de desapego del cuerpo, alucinaciones leves, mareo. Esto ocurre en casi el 60% de los pacientes. No es para casa. Es para entornos controlados, con monitoreo de presión arterial y observación de dos horas después.
Y hay más: estudios con psilocibina (el compuesto activo de los hongos mágicos) muestran resultados aún más impresionantes. En un ensayo de 2020 con 24 pacientes, el 71% respondió a una sola dosis en cuatro semanas. El placebo, solo el 9,4%. Pero no está aprobado. Es experimental. Y no es para todos: requiere preparación psicológica, entorno seguro y seguimiento prolongado. Aún así, abre una puerta que antes parecía cerrada: la depresión puede no ser solo un desequilibrio químico, sino un problema de plasticidad cerebral. La ketamina y la psilocibina parecen "reiniciar" conexiones neuronales bloqueadas.
Terapias físicas: rTMS y más allá
Si los medicamentos fallan, hay opciones físicas. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) es la más accesible. Usa campos magnéticos para estimular áreas del cerebro relacionadas con el estado de ánimo, sin cirugía, sin anestesia. Más de 50 estudios controlados, con más de 10.000 pacientes, demuestran que el 50-55% responden, y el 30-35% logran remisión. Es bien tolerada. Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza leve o molestia en el cuero cabelludo. No afecta la memoria, a diferencia de la electroconvulsoterapia (ECT). La ECT sigue siendo la más efectiva -hasta un 70-80% de respuesta- pero requiere anestesia general y puede causar pérdida de memoria temporal. Por eso, la rTMS es la primera opción física para muchos.
La estimulación cerebral profunda (DBS), que implanta electrodos en el cerebro, es otra frontera. Un estudio de 2017 con 6 pacientes con DRT crónica mostró una respuesta del 92% a los dos años. Pero es invasiva, costosa, y solo se usa en casos extremos, en centros de investigación. No es un tratamiento de rutina. Pero muestra que el cerebro puede ser "reprogramado".
El nuevo horizonte: inflamación y biomarcadores
Un estudio de 2022 en Molecular Psychiatry reveló algo sorprendente: en pacientes con DRT y niveles altos de inflamación (hs-CRP > 5 mg/L), añadir infliximab -un medicamento usado para artritis- logró una remisión del 30,5%, frente al 13,7% del placebo. Esto sugiere que, para algunos, la depresión es parte de un proceso inflamatorio sistémico. No es solo cerebro. Es cuerpo. Y si tu cuerpo está inflamado, los antidepresivos tradicionales pueden no funcionar. Ahora se están buscando biomarcadores: niveles de citoquinas, genes, patrones de actividad cerebral. El futuro no es "prueba y error". Es personalizado. ¿Eres inflamatorio? ¿Tienes baja plasticidad? ¿Tu sistema de recompensa está apagado? Cada subtipo puede necesitar un enfoque distinto.
¿Qué no funciona, y por qué lo siguen recomendando?
No todos los tratamientos de ampliación tienen evidencia sólida. Un metaanálisis de 2019 en el British Journal of Psychiatry concluyó que, salvo el aripiprazol, muchos antipsicóticos y el litio no muestran beneficio claro sobre placebo. Pero aún se usan. ¿Por qué? Porque, en la práctica, algunos pacientes responden. La medicina no es un algoritmo. Es un arte. Y a veces, cuando todo lo demás falla, probar algo con evidencia débil es mejor que no hacer nada. Pero hay que ser honestos: la mayoría de las estrategias tienen efectos modestos. Solo seis tratamientos (aripiprazol, ketamina, mirtazapina, olanzapina, quetiapina y risperidona) tienen una diferencia clara y confiable contra placebo. El resto es incertidumbre.
El camino real: personalización, no prueba y error
La clave no es probar todos los medicamentos hasta que uno funcione. Es entender por qué fallan los anteriores. ¿Tienes ansiedad asociada? ¿Fatiga extrema? ¿Pérdida de placer? ¿Problemas de sueño? Cada perfil responde mejor a ciertos tratamientos. La guía CANMAT 2016 recomienda un algoritmo basado en síntomas, efectos secundarios y preferencias del paciente. Si tienes insomnio, la mirtazapina puede ayudar. Si tienes fatiga, el bupropión es mejor. Si tienes síntomas psicóticos, la quetiapina o aripiprazol. Si tienes ansiedad severa, la ketamina puede ser más rápida. La DRT no es una enfermedad. Es un grupo de enfermedades con el mismo nombre.
¿Qué hacer si nada funciona?
Si has probado dos antidepresivos, ampliación con aripiprazol o quetiapina, rTMS, y aún así no hay mejora, no estás solo. La mayoría de los pacientes con DRT crónica pasan por esto. La respuesta no es rendirse. Es buscar centros especializados. Hay estudios en curso con psilocibina, MDMA, nuevas moléculas como el zuranolona, y terapias combinadas. También hay apoyo psicológico de alta intensidad: terapia dialéctica conductual, terapia de aceptación y compromiso, o incluso grupos de apoyo estructurados. La soledad empeora la depresión. Y la DRT es una de las más solitarias.
Lo que no debes hacer
No te automediques con suplementos, hierbas o productos de internet. No dejes de tomar medicamentos sin supervisión. No confíes en testimonios de redes sociales. La DRT es compleja. Lo que funciona para uno puede empeorar tu caso. Y no creas que es tu culpa. No es debilidad. No es falta de voluntad. Es una enfermedad del cerebro, con raíces biológicas, genéticas y ambientales. Buscar ayuda avanzada no es dar por vencido. Es tomar el control.
¿Cuánto tiempo tarda en hacer efecto la ampliación con aripiprazol?
La respuesta suele empezar entre 2 y 4 semanas, pero puede tardar hasta 8 semanas para ver un efecto completo. No se debe juzgar la eficacia antes de ese tiempo. Muchos pacientes abandonan antes de que el medicamento tenga la oportunidad de funcionar.
¿La ketamina es adictiva?
En dosis terapéuticas y bajo supervisión médica, el riesgo de adicción es bajo. La ketamina usada en clínicas es pura y administrada por vía nasal, no inyectada ni inhalada. El uso recreativo, en dosis altas y sin control, sí tiene riesgo de dependencia. Pero en el contexto clínico, los estudios no muestran patrones de abuso en pacientes con DRT.
¿Puedo hacer rTMS en casa?
No. La rTMS requiere equipos especializados, calibración precisa y supervisión clínica. Los dispositivos domésticos que se venden en línea no tienen evidencia de eficacia y pueden ser peligrosos. Solo se recomienda en centros acreditados con protocolos validados.
¿La depresión resistente es irreversible?
No. Aunque es difícil de tratar, no es irreversible. Muchos pacientes logran remisión con combinaciones de terapias avanzadas. Incluso aquellos que han sufrido durante años han recuperado su calidad de vida con enfoques personalizados. La ciencia avanza rápido: lo que hoy es experimental, mañana puede ser estándar.
¿Qué pasa si tengo otros trastornos, como ansiedad o abuso de sustancias?
La presencia de comorbilidades cambia el enfoque. La ansiedad puede mejorar con ketamina o rTMS. El abuso de sustancias requiere tratamiento simultáneo, porque el consumo puede empeorar la depresión. No se puede tratar la DRT sin abordar lo demás. Un buen especialista en salud mental integrará todos los diagnósticos en un solo plan.
La depresión resistente al tratamiento no es el final del camino. Es una señal de que necesitas un enfoque distinto. Hoy hay más opciones que nunca: desde medicamentos con efecto rápido hasta terapias que modifican el cerebro sin pastillas. El reto no es encontrar el medicamento perfecto, sino encontrar el tratamiento perfecto para ti. Y eso requiere tiempo, paciencia y un equipo que te conozca. No estás solo. Y no estás roto. Solo estás esperando la clave correcta.
